儿童过敏性紫癜性肾损害

儿童过敏性紫癜性肾损害的早期发现

过敏性紫癜性肾炎(Henoch-Schonleinpurpuranephritis，HSPN)是指HSP时肾实质的损害。临床上在HSP病程中(包括病程6个月以内)出现血尿和(或)蛋白尿即可诊断为HSPN。20%～60%的HSP患儿发生肾损伤，其好发年龄为6～10岁，国内报道发病仅次于急性肾炎、肾病综合征(NS)而居第3位。本病也是小儿最常见的继发性肾小球疾病，肾脏症状一般出现于皮肤紫癜后1～4周，特别以2周内更多见，肾脏受累的几率与HSP早期肾外症状出现的多少有关，特别是消化道症状。因此，对于HSP早期出现较多肾外症状的患儿，应反复多次的动态观察尿常规变化，应警惕HSPN的发生。虽大多预后良好，但约15%的患儿会有持续性肾损害，约8%的患儿发展到肾衰竭，故应引起高度重视。预后与病理类型、肾小管损伤、是否正规治疗(包括激素足够疗程)有关。虽大多预后良好，但部分病程迁延，少数发展至慢性肾功能不全。

一、诊断标准

在HSP病程中(多数在6个月内)，出现血尿和(或)蛋白尿即可诊断。

二、临床分型

(1)孤立性血尿或孤立性蛋白尿；(2)血尿和蛋白尿；(3)急性肾炎型；(4)NS型；(5)急进性肾炎型；(6)慢性肾炎型。

三、病理分级

Ⅰ级:肾小球轻微异常；

Ⅱ级:单纯系膜增生，分为a1局灶/节段，b1弥散性；

Ⅲ级:系膜增生，伴＜50%肾小球新月体形成/节段性病变(硬化、黏连、血栓、坏死)，其系膜增生可为a1局灶/节段，b1弥散性；

Ⅳ级:病变同Ⅲ级，50%～75%的肾小球伴上述病变，分为a1局灶/节段，b1

弥散性；

Ⅴ级:病变同Ⅲ级，＞75%的肾小球伴上述病变，分为a1局灶/节段，b1弥散性；

Ⅵ级:膜增生性肾小球肾炎。

四、HSPN发生的危险因素

HSPN发生年龄相对较晚，提示年龄增加继发肾损害风险增加，推测可能与免疫功能发育不成熟有关。

紫癜反复发作也是继发HSPN的独立危险因素，HSP是变态反应性小血管炎，而肾脏是毛细血管分布最丰富的器官，易受累，若HSP反复出现或持续存在易导致免疫复合物沉积和补体激活，引发肾小球和间质的一系列炎症反应，导致HSPN，而且复发次数的增多不但使原有的病理改变加重，还可以导致新的病理变化形成，使临床分型由轻型向重型转变。

有消化道症状也是继发HSPN的独立危险因素，由于急性期患儿血液中IgA显著增高，而IgA的升高主要与胃肠道黏膜下大量浆细胞有关，它们能分泌大量IgA和IgE等免疫球蛋白，与食物抗原形成复合物，最终通过血液循环沉积于肾脏。

五、早期实验室指标

早发现、早干预、早治疗肾损害对HSP患儿取得良好预后具有极其重要意义。肾穿刺活检是肾损害诊断的金标准，可以发现早期轻微肾损害，但肾穿刺毕竟是一项有创性操作，在临床上不会作为一项常规检查方法。

1.外周血液相关指标

（1）半乳糖缺陷性IgA1HSP或IgA肾病的易感体质者受到抗原刺激时免疫调节会发生异常，会导致外周分泌IgAl型B细胞中的1,3-β-半乳糖基转移酶活性下降，从而引起IgAl蛋白的铰链区中O-linked多聚糖位点上发生异常的糖基化，导致其与N-乙酰半乳糖胺相连，而不是与半乳糖相连接，形成了半乳糖缺陷性IgA1(Gd-IgA1)。刘云等根据临床表现对66例HSP患儿进行研究，发现HSP患儿血清中IgA升高明显，以IgAl升高为主；HSPN组与非HSPN组进行比较，发现血清Gd-IgAl显著升高，差异有统计学意义，推测HSP发生肾脏损害可能与Gd-IgA1有关。还有研究发现滤泡辅助性T淋巴细胞(Tfh)及其相关因子(如IL4、IL-21、TNFSFl3等)在Gd-IgA1生成中也起重要辅助作用，推测通过抑制这些细胞因子的产生可能会使血清中Gd-IgAl的浓度下降。因此检测Gd-IgAl血清浓度来早期发现过敏性紫癜肾损害，并且通过直接或间接降低该物质浓度来防治其肾脏

损害成为可能。

（2）髓过氧化物酶(MPO)、超氧化物歧化酶(SOD)、总抗氧化能力(T-AOC)及丙二醛(MDA)

MPO是一种由活化的中性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞释放的可以引起一系列氧化反应的亚铁血红素酶，可作为中性粒细胞活化的直接标志。SOD及T-AOC是人体内重要的抗氧化反应的物质。MDA是脂质过氧化反应的重要标志产物，可以提示脂质过氧化强度。李玉飞等在对HSP血浆中的MPO、SOD、T-AOC及MDA的浓度进行研究时，发现HSPN组、非HSPN组及健康对照组的血浆MPO、MDA浓度呈递增关系，而血浆SOD、T-AOC浓度呈递减关系，差异有统计学意义。表明HSP患儿体内存在过度氧化与抗氧化能力下降的非平衡状态；且研究显示氧化强度与患儿肾损害程度、尿中蛋白的量有正相关性。暗示氧化应激的变化可能参与了HSP患儿的肾脏等重要器官的损害过程。因此在HSP疾病活动期进行抗氧化治疗来达到减弱Gd-IgA1对肾脏的毒性是一个新的探索方向。

（3）血栓调节蛋白、血管性假血友病因子、基质金属蛋白酶-9

血栓调节蛋白(TM)和血管性假血友病因子(vwF)是由血管内皮细胞合成的两种糖蛋白，正常情况下这两种物质在血浆中浓度很低，当血管内皮被破坏时则大量释放入血，这时血浆中这两种物质的浓度会显著升高，且TM、vwF是目前认为最有价值的内皮细胞损伤标志物。基质金属蛋白酶-9(MMP-9)可通过降解血管Ⅳ型胶原，导致血管内皮屏障受到破坏。HSP的病理改变为系统性变态反应性血管炎，可引起血管内皮的损害。通过检测血管内皮损伤标志物可以反映内皮损伤的程度；蔡维艳等对例HSP(其中HSPN损害62例，非HSPN损害98例)及患儿60例健康儿童的急性期血浆TM、vwF、MMP-9浓度进行检测。发现TM、vwF、MMP-9在HSP急性期升高，并且与非肾损害组相比，浓度差异有统计学意义，故可作为早期发现肾损害的指标，且三者联合检测更有利于早发现。肾损害及评断肾脏受损的程度。

（4）正五聚蛋白3正五聚蛋白是一类多功能蛋白超家族。其特征性结构是在C末端的个氨基酸区域内存在一个被称为正五聚蛋白标记的由8个氨基酸构成的高度保守序列。正五聚蛋白3(PTX3)是正五聚蛋白超家族成员之一，属长正五聚蛋白的原型肽。PTX3是一种可以在多种促炎信号刺激下表达的炎症生物学指标，多种系统免疫相关性疾病中均可发现PTX3的高表达。为了解PTX3是否与HSP有相关性，葛伟等收集HSP患儿71例，其中非HSPN患儿34例，HSPN患儿37例，健康对照组儿童37例。发现HSP患儿血浆PTX3显著升高，HSPN患儿更加明显；且血浆prlN3浓度与HSPN肾损害程度呈正相关。因此认为血浆PⅨ3浓度的改变可以成为发现HSPN病情变化的有效标志物。

（5）胰岛素样生长因子1、胰岛素样生长因子结合蛋白3胰岛素样生长因子(IGF-1)参与HSP的血管炎症过程，且促进了细胞因子诱导的血管炎症损害。E有研究提示IGF-l和IGFBP-3水平升高可能对肾脏受损有一定的提示作用。

（6）Toll样受体4Toll样受体(TLR)是一类参与非特异性免疫的重要蛋白质分子，在连接特异性免疫和非特异性免疫方面起着桥梁作用，TLR在炎症反应方面有着相当重要的作用。感染引起的炎症反应是导致HSP出现的一个重要诱因，研究发现HSPN患儿外周血Toll样受体4(TLR4)表达水平明显增加，且与尿中蛋白含量呈正相关，提示TLR4持续性异常活化极有可能参与了HSP患儿肾脏受损的发

病过程。通过测定外周血TLR4的表达可以对早发现肾损害有一定的提示作用。

2.尿液相关指标

（1）中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）NGAL是一种新发现的脂质运载蛋白，血浆NGAL在肾小球能自由滤过，大多数通过肾小管的内吞作用可以被重新吸收；正常情况下，在尿液几乎不出现，尿NGAL浓度增加主要是由于肾小管的重吸收功能受到损害。近年来，NGAL作为一种肾小管早期损伤的敏感性标志物已经被诸多研究证实。

（2）胱抑素C(CysC)CysC是一种生成速率稳定的非糖基化碱性蛋白产物，在肾小管功能减退时尿中CysC水平会升高。尿CysC与尿β2-微球蛋白（β2-MG）相比能更敏感、特异地反映肾小管功能，在一定程度上反映HSPN患儿病情的严重程度，还可以作为评判HSPN患儿病情变化及预后的有效指标。

近年来肾小管病变在HSPN中的意义渐渐被引起重视，因为肾小管受损后萎缩对患者预后有重要影响。因此对HSP患儿进行尿NGAL、CysC的检查来早期发现肾损害，尤其是肾小管损害，具有重要意义。

（3）尿蛋白尿微蛋白[包括白蛋白(ALB)、IgG、转铁蛋白(TRF)、β2-MG、α1-微球蛋白(α1-MG)、Tamm-Horsafll蛋白(THP)、视黄醇结合蛋白(RBP)等]是一类被证实的经典的早期发现肾损害的标志物，其中TRF、ALB、IgG能够提示肾小球受损，β2-MG、α1-MG、THP、RBP能够提示肾小管受损。这些标志物在HSP也同样被证实。

（4）表皮生长因子（EGF）EGF作为一种强烈的导致细胞分裂的因子，可能影响着肾小球系膜细胞的增殖，并对肾小球细胞外基质的生成有一定的作用。研究发现，在肾小球肾炎的发病中EGF对炎性细胞的浸润以及。肾小球的滤过率有一定的影响；且肾炎尿EGF与肾组织EGF呈正相关，尿EGF越高，肾小球病理改变越重。尿EGF水平上升可作为HSP早期肾损害的敏感指标。

（5）其他有研究发现血液中IL-1β、TNF-α及尿液中肾脏损伤因子等的浓度改变，对HSP的早期肾损害也有一定的提示作用。

上述生物标记物在研究中被发现可以早期提示肾脏损害，但仍需有大样本、多中心、前瞻性、双盲随机对照实验来进一步证实这些标记物的有效性，还需为今后防控HSP患者出现肾脏损害找到新的可靠靶点，减少终末期肾病的发生。

资料来源：

沈小雄，肖小妹，朱云霏等．过敏性紫癜肾损害的早期诊断．赣南医学院学报，，38（2）：-98．

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本文编辑：佚名
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