系统性红斑狼疮继发抗磷脂综合征的表现和治

摘要：系统性红斑狼疮（SLE）是一种多器官系统受累的自身免疫性疾病，抗磷脂综合征（APS）是指临床表现为反复的动脉和（或）静脉血栓形成、自发性流产，且伴抗磷脂抗体（aPL）的一组综合征。SLE是继发性APS最常见的原因，临床表现包括SLE本身和APS两个方面，治疗该疾病需在糖皮质激素、免疫抑制剂治疗的基础上，根据疾病不同分层予不同的抗凝治疗，可以更好地改善预后。

系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）是一种系统性自身免疫性疾病，以全身多系统多器官受累、体内存在大量自身抗体为主要临床特点。抗磷脂综合征（antiphospholipidsyndrome，APS）是以反复的动脉和（或）静脉血栓形成、自发性流产为主要临床表现，伴持续抗磷脂抗体（antiphospholipidantibodies，aPL）的一组综合征。APS分为原发性和继发性，以SLE继发最为常见，占30%。而SLE中30％～40％患者的aPL阳性，其中约1/3会发生APS。

1.SLE继发APS的临床表现

1.1肾脏受累

肾脏受累是SLE患者最常见的临床表现，常表现为蛋白尿。与狼疮肾炎不同的是在SLE继发APS患者中，63%~67%出现肾脏小血管的非炎症性闭塞，包括肾静脉血栓形成、肾动脉梗死和肾动脉狭窄。肾静脉血栓形成通常表现为肾病范围的蛋白尿和水肿。肾动脉梗死的典型表现是严重的腰背部疼痛，并伴有急性肾损伤和高血压。肾动脉狭窄常伴有严重的高血压，狭窄的位置通常为远端。且有研究表明，SLE继发APS患者的血压和血肌酐升高的比例均显著高于SLE不伴APS患者。

1.2血栓形成

SLE继发APS患者由于炎症或aPL的存在，多种与血栓有关的临床表现风险增加，包括静脉血栓栓塞、肺血栓栓塞症、肺梗死、肺动脉血栓形成、急性呼吸窘迫综合征、肺泡出血等。

血栓性微血管病（thromboticmicroangiopathy，TMA）是SLE和APS的一种危及生命的并发症。TMA包括血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征以及补体介导的TMA。TMA的特点是内皮损伤导致毛细血管和小动脉血栓形成，晚期病变显示纤维内膜增生伴管腔闭塞等。TMA临床表现为抗人球蛋白（Coombs）阴性溶血性贫血、血小板计数减少、肾脏损害和终末器官损害。

灾难性APS（catastrophicAPS，CAPS）是指在1周内3个不同器官发生血栓事件并迅速进展的APS。40%的CAPS患有SLE，且肾脏受累占70%。一项CAPS注册研究发现，TMA在SLE患者中通常表现为CAPS，CAPS首次发作时出现TMA的患者更有可能复发，72%的复发CAPS有TMA特征，而感染、手术、妊娠和产褥期是CAPS的确定触发因素。

1.3不良妊娠

SLE继发APS患者发生各种妊娠并发症的风险增加，包括母亲（SLE发作、肾功能恶化、子痫前期和血栓事件）和（或）胎儿、新生儿（流产、早产、宫内生长迟缓和新生儿红斑狼疮综合征）。一项对妊娠期SLE患者进行的前瞻性研究发现，aPL阳性患者不良妊娠结局发生率为43.8%（95%CI：29.5%~58.8%）明显高于aPL阴性患者的15.4%（95%CI：11.7%~19.7%）。

1.4血液系统受累

SLE继发APS者血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血、低补体水平和IgA型抗β2糖蛋白Ⅰ（β2GPⅠ）阳性率增加，其中血小板计数减少和自身免疫性溶血性贫血发生率更高。

1.5心脏损害

瓣膜病变是APS最常见的心脏损害表现，部分研究报告显示，其发生率最高达30%，合并aPL阳性的SLE患者，其瓣膜病变发生率可增高3倍。aPL相关瓣膜损害临床表现包括瓣膜整体增厚（3mm），瓣叶近、中部局限性增厚，瓣缘不规则的结节或者赘生物（Libman-Sacks心内膜炎）以及瓣膜中、重度功能异常（反流、狭窄），其中二尖瓣最常见，其次为主动脉瓣，但诊断时需除外风湿热和感染性心内膜炎病史。病变早期临床可无明显相关症状和体征，多数患者在出现瓣膜严重损害或者动脉血栓事件时通过筛查病因发现。通常经胸骨超声心动图或者经食道超声心动图即可证实。另APS已被报道为SLE患者心血管疾病（CVD）的非传统危险因素，APS与包括SLE在内的多种自身免疫病发生CVD有关。

1.6其他

认知功能障碍是SLE继发APS患者中较常见的神经精神症状，患者的头颅磁共振成像中常伴有脑白质病变。

2.SLE继发APS的实验室检查

SLE继发APS患者除了血常规、尿常规、红细胞沉降率、肾功能和肌酐清除率等生化检查，抗核抗体、抗可溶性核抗原抗体和其他自身抗体检查排除其他结缔组织病外，aPL的检测尤为重要。目前国内主要检测以下3种aPL：狼疮抗凝物（LAC）、抗β2-GPⅠ和抗心磷脂抗体（aCL）。这三种主要的aPL（aCL、抗β2GPⅠ和LAC）均阳性时，即所谓的三重阳性，患者患血栓栓塞或产科并发症的风险会增加。

首先，在不同类型aPL抗体中，导致血栓的风险从高至低依次为LAC抗β2-GPⅠaCL，其中LAC的风险最高，血栓风险可增加4倍。其次，在同一种aPL中导致血栓风险以IgG型aPL最高，而IgA型最低。第三，高滴度的aPL导致血栓风险高于低滴度，多种抗体同时存在高于单种抗体阳性者；3种抗体均阳性，即“三阳”是血栓和不良妊娠最强风险预测指标。最后，靶抗原的部位对血栓的影响也不同，如抗β2-GPⅠ第一功能区Gly40-Arg43多肽序列的抗体特异性高，与血栓的相关性较针对其他部位的抗体强。SLE继发APS患者更常见IgA型抗β2GPⅠ，而IgG型抗β2GPⅠ在非SLE患者中更常见。妊娠并发症的风险取决于既往发生产科并发症的数量和aPL水平。

在病例对照和前瞻性研究中，可检测到的LAC和三重aPL阳性是发生不良妊娠的独立危险因素。另外，研究报道继发性APS中，癫痫与高水平的抗β2-GPⅠ相关，血小板计数减少与IgG型aCL相关。皮肤溃疡在IgM型aCL阳性患者中更为常见。

3.SLE继发APS的治疗

SLE继发APS治疗需要SLE和APS的治疗同时进行。SLE治疗主要是激素联合免疫抑制剂。抗血栓治疗是APS治疗的基石。近年来随着APS发病机制研究，关于免疫细胞的激活及“二次打击”的作用，可能有助于阐明APS不同临床表现亦需用免疫抑制剂治疗。免疫抑制治疗可用于血小板计数减少、溶血性贫血、CAPS以及常规抗血栓效果不佳的患者。此外，对于难治性患者还可应用静脉免疫球蛋白、血浆置换和抗CD20单抗（利妥昔单抗）、贝利尤单抗等。

3.1针对SLE的治疗

SLE治疗应该根据病情的轻重程度、器官受累和合并症情况，结合循证医学证据制定个体化方案。SLE的治疗药物包括糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂。糖皮质激素的使用剂量和给药途径取决于器官受累的类型和疾病严重程度，在维持治疗中应尽可能使用小剂量糖皮质激素（泼尼松7.5mg/d或等效剂量的其他激素）治疗；对激素联合羟氯喹治疗效果不佳的或无法将激素的剂量调整至相对安全剂量以下的患者，建议使用免疫抑制剂；伴有器官受累者，建议初始治疗时即加用免疫抑制剂；经激素和免疫抑制剂治疗效果不佳、不耐受或复发的患者，可考虑使用生物制剂进行治疗。

对于轻度SLE患者，考虑使用小剂量激素（泼尼松≤10mg/d或等效剂量的其他激素）治疗。

对于中度SLE患者，予以中等剂量激素[泼尼松0.5~1mg/（kg·d）或等效剂量的其他激素]进行治疗。中等剂量激素难以快速控制病情的中度SLE患者，在适当增加激素剂量的基础上可联合使用免疫抑制剂作为激素助减剂。

重度SLE患者，予以标准剂量激素[泼尼松1mg/（kg·d）或等效剂量的其他激素]联合免疫抑制剂治疗，通常分为诱导缓解和维持治疗。对于威胁生命的狼疮危象（急进性肾小球肾炎、神经精神狼疮、重症血小板减少性紫癜、弥漫性出血性肺泡炎、严重的肠系膜血管炎），推荐使用激素冲击联合免疫抑制剂进行治疗，激素冲击治疗为静脉滴注甲泼尼龙~mg/d，通常连续使用3d为一个疗程，冲击治疗后改口服泼尼松0.5~1mg/（kg·d）或等效剂量的其他激素。

3.2抗疟药和慢作用抗风湿药

所有无禁忌的SLE患者均应长期接受羟氯喹治疗。动物和体外研究表明，羟氯喹除了免疫调节和代谢作用外，还具有潜在的抗血栓形成的作用，羟氯喹已被一些中心用于预防没有其他系统性自身免疫性疾病的aPL阳性患者的血栓形成，可改善SLE继发APS患者的预后。

环磷酰胺主要用于有重要器官累及的重度狼疮患者；吗替麦考酚酯、钙调酶抑制剂、来氟米特等用于中重度或难治性狼疮肾炎；硫唑嘌呤、甲氨蝶呤用于轻至中度SLE患者。

3.3SLE继发APS的抗血栓治疗

抗血栓治疗药物包括抗凝和抗血小板两类，抗血小板药物中最常使用的是小剂量阿司匹林，也可用氯吡格雷。抗凝药物包括维生素K拮抗剂华法林以及肝素或低分子肝素。近年来新型直接口服抗凝药也逐渐在临床上使用。

SLE患者合并APS时，需根据是否存在高风险aPL特征以及既往血栓、产科并发症病史对患者进行分层处理。高风险aPL特征指存在狼疮抗凝物（间隔至少12周出现2次或以上阳性），或存在2种或3种aPL阳性，或存在持续高滴度aPL；中高滴度aPL指IgG型40GPL，或IgM40MPL或滴度99的百分位数。对于无血栓或产科并发症的SLE患者合并高风险aPL特征时，建议低剂量阿司匹林（50~mg/d）预防治疗；对于第一次发生血栓的APS患者，予以华法林治疗并调整国际标准化比值（INR）至2~3，治疗时间3~6个月；对于反复血栓形成的APS患者，建议长期抗凝。

CAPS除短期内广泛血栓外，还合并严重的全身炎症综合征，因此需要积极抗凝联合免疫抑制治疗，治疗包括肝素抗凝、皮质类固醇治疗、其他免疫抑制（如环磷酰胺和利妥昔单抗）、血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。

3.4SLE合并产科APS的治疗

根据产科临床表现不同，以及既往有无血栓病史和病理妊娠史，可以考虑选用小剂量阿司匹林、低分子肝素，或者阿司匹林联合低分子肝素治疗。此外还有以下几种情况：

（1）既往无血栓病史的早期反复流产或者晚期妊娠丢失的SLE继发APS患者，建议在治疗SLE的基础上，尝试受孕时开始应用低剂量阿司匹林治疗（50~mg/d），并在证实宫内孕后开始应用预防量的低分子肝素。

（2）既往无血栓病史的胎盘功能不全相关早产的SLE继发APS患者，建议低剂量阿司匹林治疗（50~mg/d），孕早期开始，并持续整个孕周，建议同时联合应用预防量低分子肝素抗凝治疗。当低剂量阿司匹林治疗失败或者当胎盘检查提示大量蜕膜细胞炎症或者血管病变和（或）血栓形成时，建议低剂量阿司匹林联合治疗量低分子肝素抗凝治疗。

（3）既往有血栓病史的SLE继发APS患者，对于血栓性的非妊娠女性，建议长期接受华法林治疗，并且在妊娠期应当接受治疗量低分子肝素抗凝治疗，若符合APS定义的病态妊娠史，建议在妊娠期采用治疗量低分子肝素联合低剂量阿司匹林治疗。

（4）临床无相关表现的aPLs阳性携带者，如何处理尚缺乏相关证据。该类人群在不接受任何治疗情况下，超过50%女性会实现成功妊娠，根据相关指南推荐，可考虑单用低剂量阿司匹林治疗（每日50~mg/d）。

（5）难治性产科APS患者，通常指经过规范的低剂量阿司匹林联合低分子肝素抗凝治疗仍然发生不良妊娠结局的APS患者，目前尚无高级别循证医学证据证实有效的二线治疗方案，建议在妊娠前开始使用阿司匹林和羟氯喹的基础上，在妊娠期前3个月可考虑加用小剂量（10mg/d）泼尼松或同等剂量的糖皮质激素，有限的研究结果显示静脉应用丙种球蛋白、血浆置换可能为有效治疗手段，但需进一步临床研究证实。

3.5其他治疗

目前正在研究的降低APS血栓风险的疗法包括C5和C5a受体抑制剂（eculizumab）、他汀类药物、腺苷2A受体激动剂、雷帕霉素复合物的哺乳动物靶点（mTOR）抑制剂、B细胞耗尽疗法、血浆置换等。C5a受体抑制剂可能是治疗SLE和（或）APS并发继发性TMA的急性疾病患者的一个潜在的治疗选择。然而，抗补体治疗在其他TMA综合征特别是APS肾病中的作用尚未确定。小型回顾性研究表明，补体抑制、mTOR抑制、B细胞耗尽疗法和血浆置换疗法对SLE继发APS患者有潜在益处，期待这些疗法的前瞻性研究。

4.结语

SLE是继发性APS的常见原因，其临床表现除了常见SLE累及的器官外，要


本文编辑：佚名
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