肝素诱导的血小板减少

患者，女，56岁，因充血性心力衰竭急诊就医，既往有高血压、高脂血症病史。心脏评估显示冠状动脉三支病变并左心室功能减退（左心室射血分数15%）。患者拟行紧急冠状动脉旁路移植术，术中需经静脉给予肝素U以行CPB。术前血小板计数为x/L。

尽管给予了大剂量多巴酚丁胺和米力农，但患者冠状动脉重建后心输出量仍持续低下。术后第二天患者置入双心室辅助装置，并经静脉再次给予肝素。血小板计数进行性减少，置入双心室辅助装置3天后，从之前的98x/L下降到36x/L。

血小板减少的原因？

一般情况下，血小板减少的病因包括输注液体或血液制品引起的血液稀释，血小板破坏增加，或者骨髓生成血小板减少。血小板破坏增加可能是由于非免疫因素（如败血症，弥漫性血管内凝血，或血小板减少性紫癜）或免疫因素（如输血后紫癜，或特发性血小板减少性紫癜）。可以引起免疫性血小板减少的药物包括肝素、奎宁、奎尼丁、磺胺类药物、万古霉素等。有些疾病（如再生障碍性贫血、白血病、脊髓发育不良）或药物（如细胞毒性物质、酒精）可以影响骨髓生成血小板。

尽管在本案例中也使用了肝素，但应积极排除肝素诱导的血小板减少症（heparin-inducedthrombo-cytopenia,HIT)。

终止肝素治疗代之以来匹卢定。针对HIT的肝素-血小板因子4(heparinplateletfactor4,PF4）复合抗体的实验室检查呈阳性。

HIT是什么？

HIT包括两种类型。I型HIT为非免疫性肝素相关性血小板减少症，是两种HIT中危险性较低的一种，典型的表现为使用肝素后4天发病，血小板低至(～)×/L,1～3天后恢复，并发症较少。发病率可能在5%～30%。I型HIT是血小板小颗粒凝聚，继发脾脏造血增加引起，与肝素依赖性抗体无关。除非血小板计数降低，否则应持续给予肝素。

II型HIT是一种由肝素-PF4复合物抗体引起的免疫介导的综合征。使用肝素后启动一系列免疫反应，引起功能紊乱，表现为绝对或相对的血小板减少，同时增加血栓栓塞风险，导致一系列严重的并发症。

美国每年约有个HITII型案例发生，其中近0例出现血栓性并发症，近例死亡。II型HIT患者仅用于心脏手术的医疗费用估计约为3亿美元。

II型HIT的病理生理学改变？

HIT的病因学在前部分已经详细介绍了。敏感性患者给予肝素后，肝素在血小板外膜上结合PF4，形成肝素-PF4复合物，引起PF4构象改变，暴露抗原决定簇，使其识别和结合免疫球蛋白G(IgG)。活化的血小板释放微粒，促进凝血酶合成，后者再促进更多的血小板活化，从而形成一个正反馈回路。活化的血小板同时还释放PF4，后者介导形成免疫复合物。血小板减少和凝血酶增生形成了一种血栓前状态，而抗体介导的内皮损伤和组织因子产生会加剧这种状态。

Warkentin提出的HIT冰山模型表明血小板减少及引起的血栓形成仅在一小部分有活化的血小板抗肝素-PF4抗体的患者身上发生。约有7%～50%接受肝素治疗的患者产生了肝素-PF4HIT抗体。HIT抗体在循环中仅短暂存在，通过抗原测定发现半衰期为85天。无论是否发生血小板减少，这些抗体的存在和浓度与各种临床上的发病率或死亡率相关，这些疾病包括急性冠状动脉综合征，血液透析，以及心脏或骨科手术。

普通肝素和低分子肝素都能引起II型HIT，但前者的风险更大，尤其是经静脉给药或大剂量给药。使用猪来源或牛来源肝素都能引起II型HIT，但后者风险更高。

II型HIT高危人群包括需术后使用肝素的骨科手术患者，以及心脏移植和神经外科手术患者（分别为11%和15%)。HIT的其他高危因素包括IgGHIT抗体高滴度和女性患者。

II型HIT的临床表现和并发症？

II型HIT临床表现主要有：①抗体产生但无血小板减少的潜伏期；②抗体产生，伴随血小板减少；③肝素诱导的血小板减少性血栓形成（HITT），患者有抗体产生，并同时有血小板减少和血栓形成。

伴有IgG血清转化现象的潜伏型II型HIT患者中，30%～50%可能会出现血小板减少，其中30%～80%可能发生单发的血栓栓塞，0.01%～0.1%可能发生多发血栓或白色血栓综合征。尽管血小板减少严重，但是很少发生出血。近10%发生HIT和血栓的患者需要截肢，死亡率接近20%～30%。

使用肝素后一般5～10天血小板计数为（20～）x/L。血小板计数降低超过50%即可考虑诊断为HIT。有些血小板计数基础值升高的患者，可能降低50%甚至更多，但仍高于正常血小板水平。通常在停止使用肝素5～10天后，血小板计数恢复至正常水平。

速发型HIT患者使用肝素后数分钟至数小时内即可出现血小板计数降低，这种情况通常发生在前3个月内使用过肝素而形成了肝素-PF4抗体的患者。此时应立即复查血小板计数，并与之前进行比较。

停止使用肝素后，HIT有时可以持续数天至数周。这种情况在迟发型HIT较速发型HIT要少，但在既往近期住院使用肝素伴血栓形成的患者中需要提高警惕。

超过50%单独发生HIT（有血小板减少但无血栓形成）的患者，如果没有采取其他抗凝措施，尽管在第一周已停止使用肝素，仍可能出现血栓的临床表现。血栓形成临床表现有：

1．静脉血栓（30%～70%）

a）深静脉血栓

b）肺栓塞

c）肾上腺静脉血栓形成，引起肾上腺坏死

d）大脑静脉窦血栓形成

e）肢体坏死

2．动脉血栓（15%～30%）

a）四肢动脉血栓

b）脑卒中

c）心肌梗死

3．肝素输液部位皮肤损害

a）皮肤坏死

b）红斑，斑点

4．静脉推注肝素后急性反应（10%）

5．弥漫性血管内凝血（10%）

如何诊断HIT?

血小板计数降低50%，或使用肝素超过5～14天后新发血栓形成时应考虑HIT。大多数使用肝素治疗的患者，应常规行血小板计数监测，包括肝素治疗前的基础值，疑似HIT的患者，由于血栓风险高，推荐行实验室检查，但应先行治疗而不必等待实验室结果。还可以采用临床评分系统来评估HIT的风险。例如有一种评分系统为“4T”评分（具体为时间、血小板减少、血栓形成及其他后遗症）。评分0、1、2分主要取决于开始治疗的时间和血小板减少的严重程度，是否有血栓形成，以及是否存在其他引起血小板减少的原因，超过6分就应高度怀疑HIT。

HIT抗体的实验室检査分为抗原测定和功能测定。抗原测定包括酶联免疫吸附实验和快速部分凝胶免疫测定，用于监测肝素-PF4聚合物抗体及其他PF4聚合物。酶联免疫吸附实验能够测定IgG、IgM和IgA，敏感性高但特异性低，其中仅IgG抗体测定能提高特异性。而基于OD值的抗体滴度测定则更有意义。抗体滴度高预示着血栓形成的风险增加。疑似HIT患者的凝胶部分免疫测定的抗体滴度结果和临床评分结果一致。

功能测定包括14C-5羟色胺释放测定和血小板聚集实验。血小板凝集实验检测的是肝素治疗的HIT患者血清或血浆中的IgG引起的血小板凝集情况，其特异性达90%，且易于实施。但其敏感度非常低，而检测洗脱血小板可以提高敏感度。5羟色胺测定的是HIT患者凝集的血小板释放的5羟色胺。尽管该实验敏感性和特异性均高，但需要使用放射性试剂，技术要求高，耗费时间长。

HIT治疗

一旦怀疑患者有HIT，应在进行实验室检查的同时立即停止使用所有类型的肝素。避免使用含有肝素的冲洗液，包括透析液和肝素润管的中心静脉或肺导管。由于低分子肝素可能产生肝素-PF4抗体而引起交叉反应，所以同样应该避免使用。

如果出现HIT的血栓表现，必须连续检测血小板计数。由于预防性输入血小板有可能增加血栓风险，因此不建议使用。

如有可能，只要肝素-PF4抗体测定为阳性，应避免使用肝素，由于考虑到安全因素、可选择的有效的抗凝措施以及再次使用肝素带来的风险而宁可选择更长时间的无肝素期。英国血液学标注委员会建议在HIT早期需要抗凝的患者使用非肝素进行抗凝。

采取其他抗凝方法以预防血栓引起的并发症。但是由于华法林起效时间慢，因此不可用于早期、基础抗凝治疗。另外，华法林引起的蛋白C和蛋白S缺乏可以引起微血管血栓形成而导致双香豆素诱导的静脉肢体坏疽。如果诊断为HIT的患者使用华法林，那么应立即给予维生素K以拮抗华法林的副作用，降低华法林诱导的肢体坏疽和皮肤坏死的风险。华法林应该在血小板水平恢复至正常后，采取多重交替抗凝治疗时使用。注射联合口服抗凝药物至少应重叠5天，停用注射抗凝药前，达到国际标准化比值至少要持续2天。

鉴于HIT血栓形成风险的时程，一旦HIT相关的血栓发生，应采取非肝素抗凝至少持续1个月。可选择的药物包括直接凝血酶抑制剂如来匹卢定、比伐卢定以及阿加曲班。应综合考虑各种药物的药代动力学特点和消除路径（表12.1)。目前还没有药物能够拮抗直接凝血酶抑制剂的抗凝作用。

表12.1非肝素抗凝药

来匹卢定

阿加曲班

比伐卢定

达那肝素

磺达肝素

药物类型

DTI

DTI

DTI

类肝素

FXa抑制剂

消除

肾

肝

肾、酶

肾

肾

半衰期

80min

40min

36min

7h

15h

和HIT抗体交叉反应

无

无

无

很少

可忽略

监测

ECT/aPTT

ACT/aPTT

ACT/aPTT

抗FXa

无需

aPTT指标

1.5～2.5倍基础值

1.5～3倍基础值

1.5～2.5倍基础值

NA

NA

作用于INR

是

是

是

否

否

批准在HIT中应用

是

是

是（在PCI）

是（美国否）

否

注：ACT：活化凝血时间，aPTT：活化部分凝血激酶时间，DTI：直接凝血酶抑制剂，ECT：Ecarin凝血时间，INR：国际标准比，NA：不使用，PCI：经皮冠状动脉介入

达那肝素为一种直接凝血酶抑制剂，是一种取自猪肠的葡萄糖胺聚糖，对于严重HIT的患者安全而且有效。磺达肝素是一种新型的抗凝药物，通过结合抗凝血酶的戊多糖部分而发挥作用。磺达肝素可以抑制Xa和IXa因子活性，并且不与HIT抗体发生交叉反应。尽管在美国和其他地方磺达肝素已经用于预防和治疗静脉血栓，但在治疗II型HIT的应用还未得到证实。

抗血小板药物的应用目前还未得到证实。阿司匹林是通过HIT抗体来抑制血小板活化，因此其疗效有限。尽管前列环素类似物伊洛前列腺素用于CPB手术中联合肝素治疗II型HIT患者，但其引起的严重低血压限制了伊洛前列腺素的应用。ADP抑制剂如噻氯匹定和氯吡格雷用于治疗HIT的作用未得到评估。

该患者拟行急诊心脏移植手术，术中应如何选择抗凝药物？

对于需要进行心脏手术的HIT患者，手术应适当推迟，直至肝素-PF4抗体转阴。对于急诊心脏手术的急性HIT患者，直接凝血酶抑制剂比肝素或达那肝素更适合。其中，比伐卢定要优于来匹卢定，因为前者不依赖肝肾代谢，且再使用来匹卢定时也很少发生过敏反应。然而，目前直接凝血酶抑制剂在心脏手术中的用量尚未得到证实，而且目前没有任何直接凝血酶抑制剂的使用得到批准。

CPB期间使用直接凝血酶抑制剂时，最适合的抗凝监测方法目前还不清楚。活化凝血时间受许多因素影响，包括血液稀释、血小板减少和低温。因此，活化凝血时间在监测血栓抑制或抗凝效果方面的作用有限。凝血弹性描记法被用于应用直接凝血酶抑制剂的心脏手术，监测凝血起始和凝血强度。Ecarin凝血时间监测已经用于监测心脏手术中的来匹卢定和比伐卢定，但是在美国并不普遍。

心内吸引血液应该在使用枸橼酸盐而非肝素进行抗凝的血液回收机中处理。在脱离CPB后，血液重新循环时应注意在CPB容器中追加比伐卢定，以保证抗凝。

关键信息

1．美国毎年约有个HITII型案例发生，其中近0例出现血栓性并发症，近例死亡。

2．敏感性患者给予肝素后，肝素在血小板外膜上结合PF4，形成肝素-PF4复合物，引起PF4构象改变，暴露抗原决定簇，使其识别和结合免疫球蛋白G（IgG）。

3.II型HIT临床表现主要有：①抗体产生但无血小板减少的潜伏期；②抗体产生，出现血小板减少；③肝素诱导的血小板减少性血栓形成，患者有抗体产生，并同时有血小板减少和血栓形成。

4．采取其他抗凝方法以预防血检引起的并发症时，由于华法林起效时间慢，因此其不应用作早期、基础抗凝治疗。

问题1.HIT分型？

答案：HIT分为两种类型：I型HIT，为非免疫性肝素相关性血小板减少症，是血小板小颗粒凝聚，继发脾脏造血增加引起；II型HIT是一种由肝素-PF4复合物抗体引起的免疫介导的综合征。

2.II型HIT的临床表现和并发症？

答案：II型HIT临床表现主要有：①抗体产生但无血小板减少的潜伏期；②抗体产生，出现血小板减少；③肝素诱导的血小板减少性血栓形成，患者有抗体产生，并同时有血小板减少和血栓形成。

3．如何检测HIT抗体？

答案：HIT抗体的实验室检查分为抗原测定和功能测定。抗原测定包括酶联免疫吸附实验和快速部分凝胶免疫测定，监测肝素-PF4聚合物抗体及其他PF4聚合物。功能测定包括14C-5羟色胺释放测定和血小板聚集实验。

来自于Luffy医学频道

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本文编辑：佚名
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